临床中，针对重型颅脑损伤、脑动脉瘤破裂出血、脑出血等病人，术后多需行去骨瓣减压。术后颅骨缺损较大时（≥3 cm），可出现颅骨缺损综合征，表现为头痛、头晕，体位变化时加重缺损部位的不适感。针对颅骨缺损，颅骨修补手术可以减小硬脑膜与皮瓣局部的张力，提高骨窗邻近区域的脑动脉灌注，从而明显的改善神经功能障碍。颅骨修补材料成为影响颅骨修补手术效果诸多因素之一，在轻量化制造和组织生物相容性等方面得到了迅猛的发展。
目前，颅骨修补手术中应用的材料，以形态稳定并且生物相容性较好的钛合金为主导。3D打印技术是20世纪末出现的新技术，是以影像数据为基础，利用塑料颗粒、生长因子、金属粉末及陶瓷等元素为源材料，通过材料的逐层打印、精确堆积，快速制造任意构型的数字化成型技术。3D打印技术通过控制孔隙率、孔隙分布及孔径尺寸，使植入材料拥有多孔结构，更接近人体骨组织的弹性模量，减少应力遮挡效应。从而促进自体骨与植入材料更好的融合，提高生物组织相容性，并通过增加骨-材料结合位点，达到提高植入材料-自体骨的力学稳定性效果。随着技术的发展及材料的革新，3D打印植入材料已逐渐进入临床应用阶段。
1.传统颅骨修补材料
1.1 自体骨
即病人自身的肋骨、髂骨或颅骨瓣，因其具有完整的骨性结构、并有诱骨生长的潜能，能提高生物相容性，术后出现排异反应、皮下积液及感染的几率低，是一种效果确切的修补材料。但其存在骨质来源受限、保存骨瓣及取骨时增加手术创伤、部分病例术后植入骨质被吸收及难以塑形等缺陷，临床实际应用中无法大范围推广。
1.2 骨水泥
在20世纪60年代初问世，化学名为聚甲基丙烯酸甲酯，是性能优异、用途广泛的水溶性高分子化合物，术中按比例配伍后塑形，具有塑形简单、成本低廉、机械强度高等优点，化学性质稳定，且不易被吸收。但伴有配伍时产热易损伤周围组织，术后出现皮下积液、感染等问题，极少数病例因骨水泥对血液动力学产生影响，出现弥漫性血管内凝血及深静脉血栓等事件。
1.3 有机玻璃
早期，因为其隔热不导电，CT及MRI等影像学检查中不产生伪影，加热后塑形方便等优势，在临床中有机玻璃修补材料被广泛使用。但该类材料具有脆性大、抗冲击性差，术后皮下积液几率高，意外碎裂后可刺伤脑组织等风险，目前临床上已基本不用。
1.4 医用硅胶
对机体刺激性少、无毒、产生过敏反应比例小，生物相容性较可靠，具有稳定的理化特性，植入体内后可以维持原有的柔韧性和弹性，不易降解；而且耐高温，塑形快捷，消毒方便。但在实际应用中，有额颞部固定不稳定、材料中含杂质会增加诱发癫痫的风险，所以临床中存在局限性。
1.5 陶瓷材料
即生物医用无机非金属材料，包括玻璃、陶瓷及碳素等。具有较好生物相容性，且化学性能稳定。氧化锆等陶瓷材料的抗压、化学稳定性和耐磨性能都比有机材料及金属材料好，不过这类材料的主要问题是脆性、韧性较差，导致其实际应用受限。
2.颅骨修补材料的运用现状
钛合金材料经历了3个阶段的发展过程，首先是纯钛和钛合金Ti-6Al-4V 阶段，中间经历了以Ti-5A1-2.5Fe和Ti-6AI-7Nb为主的新型α+β型合金，近年来出现的钛合金材料则具有更好的生物相容性和合理的弹性模量。由于β型钛合金的耐磨性能好、强度高，并且弹性模量优于α和α+β型钛合金，所以，β型钛合金成为近期生物医用材料中研究的主要对象。钛网作为颅骨修补材料的早期，多采用手工塑形，手术中依据病人骨窗的实际情况直接塑形，并根据骨窗形状对钛网进行裁剪，由于塑形增加了手术和麻醉时间，从而提高了术后感染几率。
图片：雷尼绍3D打印的钛合金颅骨植入物
另外，裁剪将钛网的完整性降低，导致其稳定性破坏。手工塑形的材料与骨窗敷贴性差，外形美观度有限，部分病人还因为钛网翘边变形，损伤头皮而降低手术成功率。现阶段临床工作中，多以数字化3D塑形技术代替，可以轻松解决上述问题。其制备是以头部螺旋CT薄层扫描数据为基础，通过计算机获得与病人颅骨缺损外形符合的3D模型，通过计算机上的模拟测试，获得贴合程度满意的修补材料，再由数控铣床无模压制生产所需的颅骨修补材料。
与传统手工塑形相比，数字化3D塑形技术耗时短、贴合度好，符合生理解剖形态，并且因为植入材料与骨窗边缘贴合度好，从而减少了钛钉的使用数量、术野暴露时间及并发症发生率。因为，钛合金颅骨修补材料的特点是具有合适的强度与刚度，材料厚度薄、质量轻，抗压性较强，塑形简单，钛钉固定稳定性好，具有合适的生物相容性、稳定性、低致敏性、无毒性和无致癌性，植入人体后可永久保留；因此，目前钛合金颅骨补片是临床上普遍使用的颅骨修补材料。
但在部分大面积颅骨缺损的病例中，由于钛网的机械强度受限，抵抗外力的冲击力度有限，尤其在进行含眼眶边缘的颅骨缺损修复时，钛网材料难以保持预定设计的外形，往往会局部摩擦覆盖的软组织，使其变薄后引起钛网的外露。而且钛植入物也存在着一些无法克服的缺点：比如钛的模量比骨骼高2~3个数量级，应力屏蔽可引发骨溶解与松动；再者钛植入物在CT、MRI等医学影像上存在伪影、重影等问题，这些将对病人后期的脑部诊断产生重大影响。聚醚醚酮（Poly-ether-ether-ketone，PEEK）是一种芳香族的以酮链相连接的多聚体材料。于1977年由英国ICI公司开发成功，在20世纪80年代初期由英国Victrex公司实现工业生产化的一种高性能特种工程塑料。PEEK主要是以4，4′-二氟二苯甲酮、对苯二酚、无水碳酸钠为原料，二苯砜为溶剂，在无水条件下于300~340 ℃进行亲核缩聚合制得。
图片：EOS 设备3D打印的PEEK 植入物
PEEK最早应用于骨科的手术中，其生物力学性能与骨皮质相似，且具有良好的生物组织相容性，能耐高温及抗离子辐射等特性。目前使用的PEEK材料通过手术前计算机辅助设计和生产，手术中与周围残留骨质贴合理想，拥有和缺损的骨边缘相同的厚度。因术前成形良好无需塑形，手术麻醉时间大为减少，术后感染率明显降低。对眶周、颧骨颧弓和部分上颌骨等不规整颅骨缺损病例，通过计算机精确设计、切削制备的PEEK植入材料能快速获得极佳的外形修复效果。PEEK通过微型钛板和钛钉与周围骨窗进行牢固的固定。与其它预成形的植入材料，与钛网和多孔聚乙烯等材料相比，PEEK材料对X线为半穿透性，并且无磁性，不产生影像学伪影，便于术后CT和MRI检查。而且，植入体内的PEEK材料具有绝热特性，避免产生同钛网材料一样的导热情况，预防损伤脑组织。
PEEK材料凭借其优异的综合性能在生物医用领域占有重要地位，良好的耐蠕变性和耐热等级高的特点使其应用于制造人体骨修复植入材料；PEEK材料的耐磨损性能和耐化学药品腐蚀性使其成为高寿命人工骨质的替代品；其潜在的抑菌性在临床治疗中发挥了重要作用。但是，因为目前国内制备的时间较长并且手术费用昂贵，使该类植入材料难以在临床广泛使用。其他还有多种材料被应用于颅骨修补材料的制备，例如钴锆合金、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟基磷灰石、壳聚糖及藻酸盐等，其中纳米级羟基磷灰石是自然存在的骨骼的矿物成分磷酸钙化合物。纳米级羟基磷灰石可以结合钛网成为更高强度的修补材料，具有活跃的成骨活性，而且其结构与自体骨的成分十分相似，所以其生物相容性极高，可以被轻易地塑造轮廓完美的修复假体。但是，羟基磷灰石因为易碎性、低抗拉强度和高感染率被限制使用。该类材料在人体骨性材料替代使用领域还在进行更深层次的探索和研究。
3. 3D打印技术的应用现状及其在颅骨修补材料制备中的展望
3D打印技术是增材制造的一种，目前较为成熟的分支有分层实体制造技术、电子束烧结、激光熔覆技术、激光成形技术、直接金属激光烧结、立体平版印刷技术、选择性激光烧结、紫外线成形技术等。3D打印技术在上世纪末出现后，早期应用于手术导板设计制作、个体化手术方案设计，还有部分疑难手术的模拟演练，伴随着此项技术的进一步发展，通过控制孔隙分布、孔隙率和孔径大小，使植入材料具有多孔结构，与人体自身组织结构相似，解决了植入材料高度丢失和下沉等缺陷。多孔结构的设计，使其具有合适的机械特性和足够的孔隙结构，互相沟通的孔隙结构允许组织镶嵌生长，减少了植入材料松动的几率。电子束烧结制造的多孔结构钛合金椎间融合器材料，与常规PEEK材料制造的椎间融合器相比，前者具有更少的微移动特性与出色的骨结合特性。因为以上所列的优点，目前3D打印的植入材料被广泛使用于人工关节置换、脊椎椎体置换等手术中。
3D打印技术是一项革命性的创新技术，与传统的颅骨修补材料、钛合金网板以及PEEK材料等植入物的制备工艺相比较，3D打印技术突破了设计和传统制备工艺的瓶颈，通过数字可视化设计，大幅度缩短设计、制备周期，减少材料消耗率，且源材料不受限制。由于定制个体化，使3D打印制备的颅骨修补材料将能满足更多特殊要求、难度复杂的手术，并且具有以下优势：①术前可视数字化设计并制备完成修补材料，术中勿需塑形，缩短手术暴露时间；②制备的修补材料个性化程度高，且快速成型，加工时间短；③数字化成型修补材料与骨窗贴合更理想，对位良好，改善外观；④3D打印技术将促成修补材料的轻量化设计逐渐科学合理，材料本身的多孔结构将促进术后成骨细胞的渗入融合，提高生物相容性，从而减少手术后排异反应。
综合而言，3D打印技术在神经外科个体化手术治疗领域有较大潜力，在颅骨修补材料的制备工艺方面相对于传统制造工艺有着明显的进步和提升。目前，3D打印技术领域存在一定的技术瓶颈，除了源材料的种类有限而且费用昂贵，另外现阶段3D打印技术领域缺乏相关的产品质量评价及认证体系，相应的临床准入制度不够全面，这些问题一定程度上阻碍了该技术的快速发展。但随着智能材料和生物活性材料研究的进一步深入，将来通过3D打印技术可以制造任意复杂形状的植入材料，并且这些材料可以随时间和外界环境发生相应的变化，将更好地与人体组织融合、生长。
近年来，针对以细胞和组织为源材料，进行携带细胞的3D打印技术正被深入研究。此项技术与颅骨修补材料制备工艺中的融合与运用，将会促进具有生物活性的轻量化设计颅骨修补材料的产生，届时，颅骨修补材料使用中现存的各种困境将迎刃而解。3D打印技术在生物医用材料的制备领域仍处于初始阶段，要实现3D打印技术在颅骨修补材料制备中的应用还面临很多挑战，但是前景广阔。
3D科学谷Review
国际上的金属3D打印技术企业在这类植入物的设计与制造领域积累了多年的经验。其中具有代表性的企业有英国雷尼绍（Renishaw）、EOS、Arcam AB等。前两家企业所使用的技术为粉末床选区激光熔融技术，Arcam AB 公司采用的则是粉末床电子束熔融技术。
雷尼绍针对颅骨植入物制造这个细分市场，推出了颅骨定制化制造完整工艺链-LaserImplants™，整个服务包括了植入物的定制化设计、术前规划、植入手术中所需要的3D打印手术导板，以及3D打印颅骨植入物。雷尼绍的颅骨植入物设计规划软件ADEPT ，使产品定制化设计难度降低，效率提高，用户可以直接导入患者的CT扫描影像数据DICOM，在不需要使用额外软件的情况下，医生与工程师即可以共同设计出定制化颅骨植入物。
制造PEEK 颅骨植入物的打印技术有两类，一类是选择性激光烧结技术（SLS），另一种是熔融挤出（FDM）技术。OPM 公司利用选择性激光烧结技术制造的PEKK(PEEK 与PEKK 都属于PAEK 材料的一种) 颅骨植入物已得到了美国FDA的认证,该公司使用的其中一种制造设备为EOS 公司的EOS P800。这是一台基于SLS 技术的设备，EOS公司还推出了PEEK HP3高性能聚合物材料。
正如本文作者所说，3D打印技术因在个性化制造和复杂结构制造方面所具有的优势而在颅骨修补植入物制造领域具有广阔的应用前景。然而，缺乏相关的产品质量评价及认证体系，加大了3D打印植入物的医学认证难度。如致力于研发3D打印颅骨定制化植入物产品的企业、医疗机构、研究机构，在打磨产品和技术的同时，能够共同推动质量评价体系和标准的建立，无疑将极大促进3D打印技术在这个领域的应用发展。
文章来源：陈俊. 颅骨修补材料运用现状及3D打印技术在其制备工艺中的应用展望[J]. 中国临床神经外科杂志, 2017, 22(8).
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